Intervista esclusiva di Antonello Sette al professor Giuseppe Curigliano, Ordinario di Oncologia Medica e Direttore della Scuola di Specializzazione Oncologia Medica, Università di Milano, La Statale, Direttore Divisione Nuovi Farmaci, Istituto Europeo di Oncologia, IRCCS, Milano
Professor Curigliano, si parla tanto, forse toppo e qualche volta anche a sproposito, dell’utilizzo degli anticorpi monoclonali come opzione contrasto al tumore. Qual è lo stato degli atti?
“Il ruolo degli anticorpi è quello di bersagliare alcuni antigeni di membrana, che spesso sono responsabili della proliferazione delle cellule tumorali. E sicuramente, nell’ambito dei tumori solidi, il più conosciuto ed il primo ad essere stato utilizzato fu il trastuzumab. Il farmaco ha come bersaglio HER2, proteina di membrana responsabile dei meccanismi di proliferazione del tumore mammario e anche di altri (tumore gastrico e colorettale). Questo anticorpo monoclonale, all’inizio degli anni Duemila, fu rivoluzionario, perché impattò in maniera sostanziale sulla sopravvivenza dei pazienti con tumori della mammella che esprimevano HER2. La nuova generazione degli anticorpi si può differenziare in due principali categorie. La prima è quella degli anticorpi bispecifici, vale a dire un anticorpo che ha una struttura tridimensionale capace di conoscere due antigeni. Quindi, gli anticorpi bispecifici hanno la capacità di inibire, allo stesso tempo, due vie metaboliche di proliferazione presenti all’interno della cellula tumorale”.
Qual è la seconda categoria dell’ultima generazione di anticorpi?
“La seconda categoria è rappresentata dagli anticorpi coniugati, vale a dire i farmaci che, attraverso una piccola struttura chimica denominata Linker, coniugano all’anticorpo un carico di chemioterapia. È come se fossero delle bombe intelligenti, che hanno la capacità di legarsi all’antigene della membrana, di essere endocitati all’interno della cellula e, quindi, di rilasciare quel che sostanzialmente è il carico mortale del “payload”, ovvero della chemioterapia. Sono dei veri e propri cavalli di Troia”.
Quello che lei descrive è un quadro in divenire entusiasmante…
“Quanto capitato negli ultimi 5 anni è un’escalation impressionante di anticorpi nuovi farmaci. In ambito ematologico questi ultimi hanno avuto un impatto enorme. Ci sono altri bispecifici approvati nel setting dei tumori solidi. Uno di questi è l’Amivantamab, anticorpo bispeficico che ha come bersaglio 2 antigeni: epidermal growth factor receptor (EGFR) emesenchymal-epithelial transition factor (MET). Il farmaco viene utilizzato nei tumori polmonari. Ma l’escalation più straordinaria anche per gli effetti dirompenti è quella degli anticorpi coniugati. Uno di questi è il trastuzumab deruxtecan, che è stato approvato, oltre che nei tumori mammari nell’ambito di tutti i sottogruppi (triple negative, HER2 positivi, HER 2 low endocrino responsivi), anche nei tumori polmonari HER2 mutati, nei tumori gastroesofagei. La dimostrazione della sua efficacia e del suo considerevole indice terapeutico è che FDA ed EMA hanno approvato trastuzumab deruxtecan con indicazione agnostica, ovvero qualsiasi tumore che esprime HER2 può beneficiare dell’utilizzo del trastuzumab deruxtecan. Un’altra cosa mi preme sottolineare. La prerogativa di questi anticorpi coniugati di nuova generazione è l’elevatissimo indice terapeutico. Somministrare un farmaco di questo tipo in un paziente HER2 positivo può ottenere percentuali di risposte sino all’80 per cento, con tempi di controllo di malattia che possono andare oltre i 3 anni. In particolare, il trastuzumab deruxtecan è stato utilizzato anche in due studi. Uno è uno studio pre-operatorio, in cui il farmaco è stato utilizzato per ridurre le dimensioni del tumore, sino a farlo sparire e, quindi, mandare più pazienti a chirurgia radicale. Un secondo studio, invece, come terapia adiuvante o precauzionale. Entrambi gli studi hanno prodotto risultati estremamente rilevanti”.”.
Cosa ci dobbiamo aspettare dalle future evoluzioni?
“Il futuro di questa categoria di farmaci è sicuramento quello dei bispecifici coniugati e mi preme sottolinearlo perché, come sappiamo, alcuni anticorpi sviluppati, che noi chiamiamo T cell enganger, sono in grado di bersagliare un antigene responsabile della proliferazione ed allo stesso tempo un immune checkpoint per sbloccare i freni inibitori del sistema immunitario e riattivarlo in maniera sostanziale. In estrema sintesi, la nuova generazione degli anticorpi, soprattutto quelli bispecifici coniugati, è in grado di inibire, allo stesso tempo, il segnale proliferativo sull’antigene di membrana e riattivare il sistema immunitario. Tutto questo farà sì che la chemioterapia avrà sempre di più un ruolo limitato, perché si potrà accorpare in un’unica somministrazione sia l’anticorpo, che il chemioterapico”.
